治局决定进行暴动。但这些意见遭到共产国际代表的反对，没有实现，陈独秀在7月5日的中央常委会上甚至说：军事工作应该收缩。
7月15日，汪精卫背叛孙中山的国共合作政策。他同蒋介石一样，对共产党员和革命群众进行大屠杀。
中国共产党决定举行南昌起义。
南昌起义的建议最早是谁提出来的？是周恩来。周恩来讲过这个过程，南昌起义的提出是这样的：“那时，军委想可否搞个起义，主要是鲍罗廷跟加伦说可以搞个起义，国际决定上没有。”而周恩来当时正是军委领导人。这时间是在7月中旬。根据这个考虑，周恩来向在军委工作的几个同志布置，指定贺昌、颜昌颐、聂荣臻组成前敌军委，聂荣臻为书记，任务是先到九江去，通知同志们了解这个意图，作为起义的准备。什么时候发难，要听中央的命令。
7月26日，周恩来由陈赓陪同到九江，27日到南昌。当时，中共临时中央常委会议已经正式决定，成立由周恩来、李立三、恽代英、彭湃组成的中共前敌委员会，周恩来为前委书记，用国民党革命委员会的名义在南昌举行武装起义。
8月1日凌晨，周恩来和贺龙、叶挺、朱德、刘伯承等领导在中国共产党掌握和影响下的国民革命军2万余人举行起义。经过几个小时的激烈战斗，全歼驻南昌国民党军3000余人，于拂晓占领南昌。
南昌起义开始了中国共产党独立地领导革命武装斗争和创建人民革命军队的新时期。从此，8月1日成为中国共产党领导下的革命军队的光荣节日。1933年6月30日，中央革命军事委员会决定以南昌起义的8月1日为中国工农红军成立纪念日，中华苏维埃共和国临时中央政府批准这个决定。中华人民共和国成立后，确定8月1日为建军节。
起义胜利后，周恩来出席在原江西省政府召开的有中国共产党人和国民党左派人士参加的联席会议。会议选出宋庆龄、邓演达、何香凝等25人组成中国国民党革命委员会。周恩来当选为委员，并被任命为参谋团委员。
同日，经周恩来修改定稿的《中央委员宣言》也发布了。宣言指出：“武汉与南京所谓党部政府，皆已成为新军阀之工具，曲解三民主义，毁弃三大政策，为总理之罪人，国民革命之罪人”。宣言提出号召一切革命力量共同努力，为获得一个新根据地，解决土地问题，反对帝国主义、封建势力和一切新旧军阀而斗争。
南昌起义的军事计划，是加伦制定的。当时说是苏联运来一船军人，起义军到汕头一带海口就可取得，因此，军事计划就定在起义军南下广东取得海港，得到苏联军火接济上。8月1日晚，周恩来主持参谋团委员会议，讨论南下行军路线问题。为了避免国民党军队的尾追堵截，尽快与东江农民暴动联络，会议决定选择走国民党兵力较为薄弱的由赣东经寻邬直取东江的行军路线。2日，中共前委对起义部队作了整编，决定沿用国民革命军第二方面军名义，下辖三个军，贺龙代第二方面军总指挥兼第二十军军长，叶挺代前敌总指挥兼代第十一军军长，朱德为第九军副军长。起义军从8月3日起，分批撤离南昌南下。
周恩来于8月5日随革命委员会机关撤离南昌。他的一生，勤勤恳恳，发愤为公，当年就已经如此。29岁的周恩来率领着几万人的起义军，由南昌向南挺进。有战士写道，“每天，当行军休息下来的时候，因为过度疲劳，我们总是一倒地就呼呼入睡。往往一觉醒来睁眼还看见周恩来同志在豆油灯下工作，或者踱着步子，默默沉思。”“我们对待周恩来同志的命令是绝对服从的，从不敢懈怠。这是因为周恩来同志对部下要求非常严格，而他对自己的要求尤其严格。”
12日，起义部队到达宜黄，周恩来同赶到部队来的陈毅谈话，任命他为第十一军第二十五师的主力团——第七十三团的指导员。
8月26日，起义军在瑞金以北的壬田，同布防在瑞金、会昌一线的国民党军钱大钧部两个团遭遇，将其击渍，进占瑞金。在这里，周恩来从报纸上得知各地国民党新军阀封闭工会、农会，捕杀共产党员和工农群众的消息，感到再继续沿用国民党的名义已经不合适。他主持召开中共前敌委员会议，决定要建立无产阶级领导的联合贫苦小资产阶级的工农政权，提出乡村政权应完全归农民，并须以农民为中心，城市政权，工人须占绝对多数。
30日，周恩来和叶挺，刘伯承、聂荣臻等，指挥起义军击溃国民党军钱大钧部九个团，占领会昌。在这里召开的中共前敌委员会议上，决定由福建长汀（汀州）、上杭进入广东东江地区。9月5日．周恩来率起义军到长汀。他主持中共前敌委员会议讨论攻取东江的计划。会上，周恩来和叶挺的主张是：国民党军在潮汕兵力空虚，无险可守，潮汕可以不战而得，因此如果以主力取潮汕然后再折回取兴宁、五华，攻惠州，就过于迂缓，会使国民党军有集中兵力，抢占有利地形攻击起义军的可能，应以主力由三河坝经松口取梅县；再经兴宁、五华取惠州，而以小部兵力，至多两个团趋潮汕。但是，会上多数人和共产国际军事顾问都主张以主力取潮汕，留一部分兵力在三河坝监视梅县方面敌军，再经揭阳出兴宁、五华取惠州，以便得到共产国际接济。后来，就按多数意见作出了决定。这个决定，是遭致后来失败的一个重要因素。
9月10日，周恩来和彭湃率一团起义军占领上杭。19日，占广东大埔县的三河坝。在三河坝，起义军实行分兵，由朱德率第十一军第二十五师和第九军一部留守三河坝，周恩来、贺龙、叶挺、刘伯承等率主力进军潮汕。23日进潮州，24日驻汕头。
在潮汕，起义军因为筹办军饷，延宕到26日才向揭阳集中，而这时，敌人重兵乘起义军进潮汕之机，抢先占领了揭阳、汤坑一带有利阵地。起义军入广东时共有兵力约10700人，这时二十五师约3000人留在三河坝，第二十军第三师约1000人留守潮汕，只有6000亲人的兵力进攻敌人。面对三倍于已的放军，起义军虽然作战勇敢，终因连续苦战，疲惫不堪，未能获胜，而另一路敌军已绕道后背，进占潮州。9月30日晚，周恩来主持召开中共前敌委员会议，决定放弃汕头，向普宁及海陆丰撤退。10月3日，他和贺龙、叶挺等到达普宁县的流沙。周恩来在这里召开了紧急会议，宣布打出苏维埃的旗帜，实行土地革命，决定武装人员去海陆丰帮助农民开展斗争，自己随部队行动；其余领导人分别转往香港或上海。
这时，周恩来正患恶性疟疾，连日发高侥，病势沉重。在当地中共组织的掩护和叶挺、聂荣臻的扶持下，乘小船到了香港治病。起义军余部，在颜昌颐、董朗率领下进入海陆丰地区同当地农军会合，组建为工农革命军第二师。留守三河坝的起义军，在朱德指挥下与国民党军钱大钧部激战后突围转移，然后在朱德、陈毅率领下，转战闽、赣、粤边，到湘南发动了年关起义，扩大衣军队伍达万人，最后上井冈山和毛泽东率领的秋收起义部队会师。
起义军南下虽然失败了，但南昌起义是胜利的。它打响了武装反抗国民党反动派的第一枪，开始了中国共产党领导下武装的革命反对武装的反革命的历史。
四、中共中央工作实际上的主要主持者
1928年6月18日至7月11日，中国共产党在莫斯科召开了第六次全国代表大会。周恩来参与领导了中共”六大”的召开，担任大会的秘书长。会上，他被选为中央委员。在六届一中全会上，周恩来被选为中央政治局委员，并和向忠发、苏兆征、蔡和森、项英一起，当选为中央政治局常务委员会委员。中共中央常委分工，周恩来负责党的组织工作和军事工作，并兼中央政治局常委会的秘书长和中央组织部部长。
向忠发主要因为是工人出身，在中共六届中央政治局第一次会议上，被推选为中央政治局主席和中央常委会主席。但他的思想水平和工作能力都不行。“六大”后，新的中共中央的工作计划，是由周恩来起草提出的。在这以后的大约两年多时间内，周恩来实际上是中共中央工作的主要主持者。当然，除了向忠发外，中共中央常委还有其他同志和后来增补的李立三。说周恩来是中共中央工作的主要主持者，从他在六大后的中央内所起的实际作用看，是明显的。
周恩来在中共中央，解决了当时有关中国共产党的存亡和革命发展的若干个关键问题。
（一）1928年，周恩来最早提出了思想建党的问题。
在党的建设上着重从思想上建党，这是中国共产党的特点和优点之一。大革命失败后，必须整顿和重新建设党。蒋介石、汪精卫反共，大批共产党员坚贞不屈，牺牲在昨日朋友、今日敌人的屠刀下，但是也有一些人在形势转变关头消极动摇，甚至叛变投敌。因此，中国共产党不但要从组织上改造和建设，而且必须从思想上加强无产阶级的坚强的斗争意志。另一方面，斗争的实际使党发生了一个巨大的转变，就是从城市转向农村，革命的武装割据已经开始，大批小资产阶级主要是农民涌入了革命队伍。到1928年11月，党员成分中已有75％是农民。对于他们，组织上吸收入党了，同时必须看到小资产阶级的思想意识在党内的发展和影响，存在着如何用无产阶级世界观来改造小资产阶级意识的问题。1928年11月11日，周恩来写出中共中央《告全体同志书》的第四部分。他根据中共“六大”决议精神指出：“全党的同志，应坚决地起来奋斗，肃清一切小资产阶级的意识。”党“要加强无产阶级的基础，同时要继续改造党的纽织，尤其要坚决地反对小资产阶级的意识。”
几乎同时，毛泽东在农村开辟革命根据地中，也提出了这个问题。当时大批农民进入红军和革命队伍，加上中国农村的封建落后和各种复杂的矛盾，使得他在11月25日指出：“我们感觉无产阶级思想领导的问题，是一个非常重要的问题。边界各县的党，几乎完全是农民成分的党，若不给以无产阶级的思想领导，其趋向是会要错误的。”两个巨人，一个在白区，一个在苏区；一个在中央，一个在地方，所见相同。正因为中国共产党正确地解决了这个问题，所以后来共产国际领导担心中国党在农村离开工人阶级太远时，周恩来得以回答说：党在农村，经长期斗争锻炼和正确领导，也完全可以无产阶级化。
着重从思想上重新建设共产党，同时也要在组织上整顿和建设共产党。从汪精卫叛变革命后的一年半之中，在白色恐怖压迫之下，中共各省组织几经破坏，干部牺牲不计其数，而自首告密叛变的事也由南而北渐渐遍及全国各级党部。党的组织日益脱离群众、隔绝社会，上级机关尢多形成空架子。因此，周恩来提出，领导同志应当走入工厂农村社会中，寻找职业，深入群众，以恢复和重建党的组织；整顿地方工作的程序，应先从中心区域做起；党员要重在质量的选择，要在一个地方有了几个建全的支部后，再成立地方党部，要避免空架子机关的毛病。
（二）周恩来处理了当时中国共产党的见个重要组织中的问题，首先是中共顺直省委问题。
顺直指的是北京（顺天府）和河北（直隶省）。在这里，中国共产党设有顺直省委。在大革命失败前后的历史转折时期，这个省委内部出现了混乱。这问题不很快解决，不但北方工作不能发展，而且全党涣散的精神都不能转变。所以，“顺直问题是中央开始工作之第一个最严重的问题”。“六大”前，蔡和森曾经代表中共中央去顺直巡视，但是未能用教育的方法在实际工作中解决问题，反而带着个人意气与成见，结果反而造成顺直党组织的分裂，出现了保南第二省委。“六大”后，在国内主持中央工作的常委将顺直问题移交给了新的中央常委。中共中央政治局于10月4日开会讨论了顺直问题，并于12日作出《中央对顺直问题决议案》，发出《中央告顺直同志书》。会后，陈潭秋奉命到顺直巡视，看到党员头脑中仍充满了国共合作时代的旧观念，组织路线与工作方法仍是“八七”会议前那一套，极端民主化倾向比较普遍，经济问题纠缠不清，党的各级组织和党员很少自觉地开展工作。他与刘少奇、韩连惠决定暂时停止省委职权，井停止京东四县的活动。陈谭秋到中共中央汇报后，中央不同意停止省委职权的作法，要他返天津传达中央指示。陈潭秋传达后，刘少奇、韩连惠于11月16日写信给中共中央表示不同意。17日，陈潭秋向中央报告说恢复省委职权事实上无可能，主张由中央直接改组省委常委会。27日，中央政治局会议认为中央解决顺直问题的路线是正确的，方法有不足之处，陈潭秋、刘少奇在顺直工作中有取消主义观念，工作方式上有命令主义错误，决定派周恩来去巡视。
12月11日，周恩来到天津。他先后参加省委、区委、支部会议，召开谈话会，听取各方意见，本着“从积极工作的出路上解决过去一切纠纷”的方针，多方地做工作。在这基础上，召开省委常委会，说服大家接受中央意见；并在党刊《出路》上发表文章，针对认为“顺直党的旧基础已经落伍了，腐烂了”的看法，指出：旧基础不是完全要不得，也不须立即解散，“正确的办法是要在现在还存在的旧基础上深入群众，积极工作，发展斗争，吸收新同志来继续不断的改造顺直的党，逐渐的产主新的斗争”。文章还分析了极端民主化与民主集中制、命令主义与说服群众、惩办主义与铁的纪律的区别。12月22日，周恩来召开顺直省委扩大会议，并在会上作政治报告，提出这次会议的总方针是贯彻“六大”决议，争取群众，发动斗争，准备迎接新的革命高潮。陈潭秋、刘少奇也作了报告。会议按中央决定恢复了省委职权，改组了省委常委会和京东党组织，挽救了顺直的中共组织。
（三）解决江苏省委问题。